Terapia CAR-T: La inmunoterapia es prometedora para el asma, las enfermedades cardíacas e incluso el envejecimiento
Resumido del de THE ECONOMIST (Science & Technology ) del 25 de Setiemebre de 2024
EN 2010, una niña estadounidense llamada Emily Whitehead desarrolló una forma de leucemia que suele ser terminal. Tenía cinco años. Dos años después, se convirtió en la primera paciente pediátrica a la que se le ofreció una forma de tratamiento llamada CAR-T, en la que se reprograma el sistema inmunológico del cuerpo para atacar las células cancerosas. El tratamiento funcionó. Un documental sobre su trayectoria, estrenado en 2022, se tituló “De medicina y milagros”. Los investigadores no usan la segunda de esas palabras con “M” a la ligera. Pero la terapia CAR-T parece justificar el entusiasmo. Una década después del tratamiento de Emily, sus defensores están descubriendo que las células que provocan muchas otras enfermedades, desde el asma hasta las afecciones cardíacas, comparten similitudes con las células cancerosas que podrían permitir que se las atacara de la misma manera. Los primeros resultados de los ensayos clínicos son alentadores.
La terapia CAR-T funciona porque muchas células dañinas tienen marcadores proteicos específicos llamados antígenos en sus superficies. Se extraen las células T del sistema inmunológico de un paciente, se modifican genéticamente para que posean “chimeric antigen receptors” (N del T “receptores de antígenos quiméricos”) (el CAR en CAR-T) que pueden detectar estos antígenos y luego se devuelven al cuerpo del paciente. Varias terapias de células CAR-T autorizadas para tratar la leucemia y el linfoma, por ejemplo, utilizan células T diseñadas con CAR que pueden reconocer una proteína llamada CD19, que se encuentra en el exterior de esas células cancerosas. “Cuando escuchas terapia de células CAR-T piensas en cáncer”, dice, un investigador del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) en Nueva York. “Pero lo que estamos aprendiendo es que este enfoque de ingeniería de células inmunes para atacar la enfermedad tiene posibilidades mucho más amplias”. Tomemos como ejemplo el asma. Aunque los medicamentos permiten a millones de personas controlar sus síntomas, los ataques graves de asma todavía matan a tres personas cada día en Gran Bretaña. Esto se debe a menudo a un sistema inmunológico defectuoso, que desencadena lo que se llama una respuesta inflamatoria de tipo 2. Concebida como una defensa contra los parásitos, el cuerpo libera glóbulos blancos agresivos llamados eosinófilos que pueden causar inflamación en las vías respiratorias, dificultando la respiración de las personas con asma grave. Los tratamientos para el asma, incluidos los esteroides inhalados y los anticuerpos inyectados, tienen como objetivo reducir la cantidad de eosinófilos circulantes y, por lo tanto, reducir la inflamación y los síntomas. Los investigadores en China ahora han demostrado que las células CAR-T pueden ser diseñadas para hacer un trabajo más completo, al menos en ratones. En un estudio publicado en mayo en Nature Immunology, ( https://www.nature.com/ni/ ) describieron cómo una dosis única de las células inyectadas en animales criados para imitar los síntomas del asma los curó de la enfermedad
Los investigadores pudieron hacer esto porque identificaron un antígeno distintivo en la superficie de los eosinófilos: un receptor para la molécula de señalización interleucina-5 .
Para diseñar una terapia que pudiera dirigirse a los eosinófilos, el grupo chino, dirigido por Peng Min en la Universidad Tsinghua en Beijing, agregó una proteína CAR a la superficie de las células T diseñada para reconocer este antígeno específico.
Cuando las células T encuentran una coincidencia, liberan toxinas que actúan para destruir los eosinófilos, amortiguando así la respuesta inflamatoria del cuerpo. El equipo del Dr. Peng ya ha demostrado que las células T humanas antiasmáticas pueden prepararse de la misma manera.
Algunos tratamientos contra el cáncer con CAR-T tienen consecuencias no deseadas.
El tratamiento que se dirige a los antígenos CD19, por ejemplo, también puede atacar a las células B del cuerpo, que producen anticuerpos y mantienen la memoria vital de la inmunidad contra los patógenos. Pero esto no tiene por qué ser un desastre.
De hecho, algunos investigadores ahora ven esto como una forma de tratar los problemas médicos causados por sistemas inmunológicos hiperactivos. Una serie de pequeños ensayos clínicos han sugerido que la técnica autorizada para producir células T dirigidas por CD19 también puede ayudar a tratar a las personas con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune que ataca los propios órganos de una persona.
A principios de este año, investigadores europeos informaron en el New England Journal of Medicine que ocho pacientes con LES grave estaban libres de síntomas dos años después de una única infusión de células CAR-T. En principio, las células patógenas de todo el cuerpo podrían ser atacadas con células CAR-T, siempre que los científicos puedan identificar un antígeno específico al que dirigirse. En los últimos años, los investigadores han encontrado un antígeno de este tipo en las células cardíacas debilitadas por la fibrosis, un endurecimiento común y a veces mortal del músculo cardíaco causado por una lesión aguda, una enfermedad crónica o el envejecimiento.
El antígenos, ha inspirado a las células CAR-T que reducen la fibrosis y mejoran la función cardíaca en ratones.
Algunos incluso sostienen que las células CAR-T pueden apuntar al envejecimiento en sí, barriendo las células que han sufrido una pérdida de función relacionada con la edad. Se ha demostrado que versiones similares de este proceso de limpieza, llamado senólisis, ayudan a abordar muchas enfermedades crónicas asociadas con el envejecimiento, incluido el cáncer y el daño hepático. Un aspecto importante para la terapia CAR-T es que los científicos han encontrado un antígeno: muchas células a medida que envejecen producen más de una proteína llamada receptor del activador del plasminógeno uroquinasa (uPAR). En un estudio publicado en enero en Nature Aging, investigadores en Estados Unidos, nuevamente trabajando en ratones, demostraron que las células CAR-T diseñadas para unirse a uPAR podrían impulsar la senólisis, con varios beneficios, incluido un mejor metabolismo y capacidad de ejercicio. Las terapias CAR-T no son baratas: un tratamiento para el cáncer puede costar varios cientos de miles de dólares. La personalización es en parte responsable, explica Ying Huang, director ejecutivo de Legend Biotech en Nueva Jersey, que produce una terapia CAR-T aprobada para pacientes con mieloma. Los productos farmacéuticos tradicionales y las terapias biológicas más nuevas se fabrican en líneas de montaje, “pero tenemos que hacer una producción de lote para un paciente. Así que tecnológicamente es realmente muy difícil”, dice.
Mejor, más rápido, más barato
Otras empresas están buscando formas de recortar costos, desde mano de obra y materiales más baratos hasta aumentar la producción. Estos esfuerzos están dando sus frutos, hasta cierto punto. En octubre de 2023, el gobierno indio aprobó una terapia CAR-T nacional a precio reducido para los linfomas B y la leucemia linfoblástica aguda B, en los que una o más líneas de tratamiento han fallado. Producida por una empresa llamada ImmunoACT en Mumbai, la terapia cuesta alrededor de $ 40.000, una décima parte del precio de la versión estadounidense, pero aún fuera del alcance de la mayoría de los indios.
Por el momento, los tratamientos no se pueden hacer de otra manera: sólo las células T extraídas de un paciente pueden ser devueltas de forma segura a él, dado el riesgo de rechazo inmunológico. Pero los investigadores están ocupados experimentando con otras técnicas. Se podrían utilizar otros componentes inmunológicos, por ejemplo, como las llamadas terapias de células CAR-T alogénicas, en las que se superan los procesos naturales de rechazo.
E inspirados por la protección que ofrecen las vacunas de ARNm contra la covid-19, algunos investigadores están tratando de alentar a las células T a generar el mecanismo de detección de antígenos mientras aún están dentro del cuerpo del paciente. En un campo que busca su “momento Henry Ford” para agilizar la producción, un avance de este tipo podría ver una nueva generación de milagros CAR-T salir de la línea de montaje.
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